2023年初，用了10多年原研藥的田瑜嘗試用仿制藥替代。她很快就感到坐立難安，“特別特別難受”。這是她從未有過(guò)的藥物副作用，持續(xù)了整整一周。
田瑜質(zhì)疑，是不是仿制藥的質(zhì)量、療效不如原研藥？
當(dāng)她詢問(wèn)醫(yī)生時(shí)，對(duì)方表示在醫(yī)院臨床，存在部分仿制藥療效不佳、副作用大的情況?！拔覀儾惶嘈艊?guó)產(chǎn)仿制藥?！币患胰揍t(yī)院的副主任藥師夏斌直指。但他無(wú)法用數(shù)據(jù)解釋，也沒(méi)有對(duì)比實(shí)驗(yàn)。
此時(shí)，醫(yī)藥行業(yè)內(nèi)人士紛紛表示，大部分仿制藥的質(zhì)量是有保障的?！皣?guó)產(chǎn)仿制藥的質(zhì)量不如進(jìn)口原研藥，是歷史形成的誤解?！眹?guó)家藥品審評(píng)中心原資深主審、高級(jí)審評(píng)員張星一指出，國(guó)家實(shí)施“仿制藥一致性評(píng)價(jià)”政策后，仿制藥必須通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明與原研藥“高度一致”，才能進(jìn)入市場(chǎng)流通。
但他們坦承，僅僅有評(píng)價(jià)把關(guān)并不夠。
近年來(lái)，隨著成本壓力加劇，一些仿制藥企業(yè)降低藥品的用料標(biāo)準(zhǔn)。部分企業(yè)在過(guò)評(píng)后變更用料，對(duì)此存在屬地監(jiān)管的難題。與此同時(shí)，藥效是無(wú)法精確評(píng)價(jià)的指標(biāo)。業(yè)界針對(duì)仿制藥品質(zhì)缺少更加精細(xì)、科學(xué)的研究。
“仿制藥的評(píng)價(jià)不僅是科學(xué)問(wèn)題，也是管理問(wèn)題。”一位專家說(shuō)道，任何一環(huán)微小的偏差，都會(huì)層層傳遞，最終影響藥效，甚至影響公眾的健康。
“不靠譜”VS“有誤解”
由于藥物替換，田瑜感受到的不只是副作用，還有療效的差異。
她的父親是2型糖尿病患者，長(zhǎng)期服用國(guó)產(chǎn)仿制的降血糖藥物二甲雙胍?！爸笜?biāo)一直都沒(méi)有好?！碧镨ふf(shuō)，父親的糖化血紅蛋白和血糖始終偏高，沒(méi)辦法下降。
田瑜找專業(yè)人士打聽(tīng)，對(duì)方指出二甲雙胍的原研藥效果要好得多。于是她跑到藥店給父親買了原研版本。她發(fā)現(xiàn)父親服用后，上述指標(biāo)半個(gè)多月就恢復(fù)正常，此后一直控制在健康的范圍內(nèi)。
田瑜這才注意到，爭(zhēng)議在網(wǎng)上發(fā)酵已久：“仿制藥的質(zhì)量和效果能和原研藥對(duì)等嗎？”人們分為兩派，主流觀點(diǎn)是對(duì)仿制藥的質(zhì)疑。
“醫(yī)院里目前只有國(guó)產(chǎn)仿制藥！”夏斌語(yǔ)氣激動(dòng)，仿制藥和原研藥的療效不對(duì)等現(xiàn)象，在臨床并不少見(jiàn)。就拿該院麻醉科來(lái)說(shuō)，這個(gè)月已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了第四例患者使用國(guó)產(chǎn)仿制藥羅庫(kù)后，出現(xiàn)過(guò)敏癥狀。
他不免擔(dān)憂，部分原研藥的有效濃度和毒性濃度很接近。若仿制藥在復(fù)刻時(shí)不夠精細(xì)，藥物的濃度達(dá)到了產(chǎn)生毒性的數(shù)值，容易導(dǎo)致患者不良反應(yīng)增強(qiáng)、治療失敗。
盡管如此，他沒(méi)有證據(jù)來(lái)支撐這些疑慮：除個(gè)別重癥病人外，醫(yī)院對(duì)患者服用完仿制藥的指標(biāo)沒(méi)有記錄，也不會(huì)做關(guān)于仿制藥與原研藥的對(duì)比研究。
這時(shí)，醫(yī)藥行業(yè)內(nèi)的人同樣關(guān)注到仿制藥的爭(zhēng)議。在他們眼中，公眾對(duì)國(guó)產(chǎn)仿制藥“有誤解”。
張星一從2001年起便在國(guó)家食品藥品監(jiān)督局下屬的國(guó)家藥品審評(píng)中心工作。在他看來(lái)，仿制藥本是一種“福利”。在國(guó)際上，當(dāng)一款原創(chuàng)藥品的專利到期后，其他藥企都能對(duì)此仿制。仿制藥上市更快、成本更低，減輕了病人乃至社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
2010年以來(lái)，人口老齡化加快、醫(yī)保資金的機(jī)制改革，催生了大量國(guó)產(chǎn)仿制藥替代進(jìn)口原研藥的需求，替代的前提便是驗(yàn)證兩者的一致性。
張星一記得，起初藥監(jiān)局內(nèi)部對(duì)于替代也有反對(duì)的聲音。大家天然地認(rèn)為進(jìn)口的藥、最新的藥更好，心理上的“安慰劑效應(yīng)”對(duì)服藥后的效果有很大影響。因此行業(yè)內(nèi)許多專家都不敢在專家共識(shí)上簽字，保證國(guó)產(chǎn)仿制藥的質(zhì)量能夠比得上進(jìn)口的原研藥。
但他們很快意識(shí)到，兩者的有效成分沒(méi)有區(qū)別。一大差距在于企業(yè)壓制藥片時(shí)的工藝水平。
“一些藥物中80%都是輔料，用來(lái)壓制剩下20%的有效成分?！睆埿且唤忉?，“藥企壓制的工藝不過(guò)關(guān)，就會(huì)很大程度上影響有效成分在體內(nèi)的釋放。”
他回憶，早期有藥監(jiān)核查員去某藥廠檢查二甲雙胍的生產(chǎn)過(guò)程。一般藥廠都是濕法加工，就像做面疙瘩，把藥物捏成一個(gè)個(gè)面團(tuán)，只有這家藥廠使用干法加工，硬生生把藥物碾碎壓片，導(dǎo)致顆粒過(guò)于緊實(shí)，難以在體內(nèi)迅速崩解。最終藥物的有效成分沒(méi)有被患者及時(shí)吸收，療效自然打了折扣。
“當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)沒(méi)有高質(zhì)量的輔料供應(yīng)體系，更別說(shuō)生產(chǎn)和管理。”張星一說(shuō)。
“審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)是最嚴(yán)的”
這時(shí)，轉(zhuǎn)機(jī)也在出現(xiàn)。
2016年，國(guó)務(wù)院出臺(tái)《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》，要求仿制藥的相關(guān)指標(biāo)與原研藥保持一致。
當(dāng)年，謝夢(mèng)剛進(jìn)入藥企的研發(fā)崗位工作。面對(duì)轉(zhuǎn)變，她眼看著公司內(nèi)部陷入混亂?！按蠹疫@才意識(shí)到，數(shù)據(jù)要真實(shí)可靠，但掌握不好該怎么去做，來(lái)滿足國(guó)家的標(biāo)準(zhǔn)?！?/p>
謝夢(mèng)有些迷茫：仿制藥對(duì)原研藥的復(fù)刻，本身便無(wú)法做到100%。
這是一次逆向的工程。謝夢(mèng)找到原研藥公開的“配方”，按照上面的方法合成有效成分。她時(shí)常感到挫敗，“明明是一步步照著來(lái)的，怎么會(huì)做不出來(lái)？”原來(lái)，原研藥很多技術(shù)屬于商業(yè)機(jī)密，公開的配方里只有一個(gè)大致的參數(shù)區(qū)間，沒(méi)有精準(zhǔn)的數(shù)值、加工的過(guò)程與順序?！坝袝r(shí)只是一兩個(gè)攝氏度的差別，就會(huì)對(duì)藥物的合成產(chǎn)生影響?！敝x夢(mèng)苦笑，這些微小的偏差在生產(chǎn)環(huán)節(jié)里被一步步放大。
隨著仿制藥一致性評(píng)價(jià)的推出，她不得不在摸索中減小偏差，通過(guò)評(píng)價(jià)的考驗(yàn)。
謝夢(mèng)描述，一致性評(píng)價(jià)由企業(yè)自行負(fù)責(zé)。合成有效成分后，她得先做“藥學(xué)等效實(shí)驗(yàn)”：把仿制藥在不同時(shí)間點(diǎn)的溶解程度畫成一條曲線，和原研藥的溶出曲線對(duì)比，觀察溶出度是否接近。
下一道關(guān)卡是“生物等效實(shí)驗(yàn)”，證明仿制藥在人體內(nèi)的吸收程度同樣能夠和原研藥高度相似。
謝夢(mèng)看到，當(dāng)時(shí)藥企擔(dān)憂過(guò)不了評(píng)價(jià)，數(shù)百萬(wàn)元的支出就會(huì)打水漂，普遍提高了企業(yè)內(nèi)部的放行標(biāo)準(zhǔn)：要求比一般的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)高出10%以上。得有連續(xù)三批藥物得到驗(yàn)證，確保工藝的穩(wěn)定性，公司才會(huì)把評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)遞交給國(guó)家藥品審評(píng)中心。
此時(shí)，負(fù)責(zé)把關(guān)的審評(píng)員們顯得更為“保守”。
“我們的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)是最嚴(yán)的?！睆埿且徽f(shuō)，藥審中心在一致性評(píng)價(jià)時(shí)有“四個(gè)最嚴(yán)”的要求，參照了美國(guó)、歐洲、日本、英國(guó)的藥典，從中挑選出最嚴(yán)格的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)作為審評(píng)時(shí)的參考指標(biāo)，每個(gè)審評(píng)員都要對(duì)審批過(guò)的藥品終身負(fù)責(zé)。
中國(guó)藥科大學(xué)的楊勁副教授曾參與過(guò)仿制藥審評(píng)工作。他提到，在生物等效性實(shí)驗(yàn)中，國(guó)家對(duì)標(biāo)準(zhǔn)范圍的要求基本在80%到125%之間。
他見(jiàn)證過(guò)審評(píng)員們圍起來(lái)討論，藥物本身有很大的不確定性，數(shù)字剛剛“及格”，是不可以批準(zhǔn)的：不同藥品的數(shù)值會(huì)在及格線上下移動(dòng)，得保證所有藥品的數(shù)值都落在標(biāo)準(zhǔn)的范圍內(nèi)。最終審評(píng)員們決定，企業(yè)實(shí)際過(guò)評(píng)的標(biāo)準(zhǔn)必須是90%以上，110%以下。
“仿制藥在通過(guò)評(píng)價(jià)，得到小藍(lán)標(biāo)后，質(zhì)量是有保障的?！睆埿且徽f(shuō)道。
那么，個(gè)別仿制藥出現(xiàn)“不靠譜”的問(wèn)題，到底是哪里存在偏差？
“能不能保住高分，是一個(gè)問(wèn)號(hào)”
企業(yè)正承受著更為嚴(yán)峻的成本壓力。
在仿制藥企業(yè)工作六年的張琛指出，目前公司的“用料”和原研藥企業(yè)逐漸拉開差距。
張琛熟知，原料藥、輔料的品牌質(zhì)量會(huì)對(duì)藥效產(chǎn)生較大的影響。就拿輔料來(lái)說(shuō)，不同品牌的輔料在價(jià)格上會(huì)相差十倍。一些質(zhì)量差的輔料顆粒分布很不均勻，就會(huì)在壓制藥片時(shí)影響有效成分的溶解、釋放。
不過(guò)，他很難再作出追求品質(zhì)的選擇。近四五年來(lái)，張琛身邊的企業(yè)很多都想方設(shè)法降低成本。在張琛所在的公司，成本減少了至少30%。這些縮水的支出，都得在評(píng)估藥品用料時(shí)“一分一分錢往下?lián)浮薄?/p>
他和研發(fā)部門的同事不得不對(duì)比原輔料供應(yīng)商的價(jià)格，優(yōu)先考慮那些品質(zhì)稍差、價(jià)格卻更加劃算的供應(yīng)商。“盡量在保證一定質(zhì)量的基礎(chǔ)上，來(lái)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)?！?/p>
與張琛公司不同，部分藥企選擇在過(guò)評(píng)后進(jìn)行“變更”。
在某地級(jí)市食品藥品檢驗(yàn)所工作20余年的劉向陽(yáng)，同時(shí)是總局市場(chǎng)監(jiān)督辦公室的專家顧問(wèn)。他觀察到，部分集采中標(biāo)的企業(yè)會(huì)在批量生產(chǎn)藥品時(shí)，申請(qǐng)將進(jìn)口的輔料換成國(guó)產(chǎn)的輔料。他們普遍使用“進(jìn)口的輔料斷了，不得不換成國(guó)產(chǎn)輔料”“新增輔料供應(yīng)商”等申請(qǐng)理由。
張星一提到，企業(yè)變更有相應(yīng)的法律法規(guī)。2022年，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《藥品上市許可持有人落實(shí)質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》，要求藥品上市許可持有人嚴(yán)格落實(shí)主體責(zé)任，按照經(jīng)批準(zhǔn)的工藝合法合規(guī)展開生產(chǎn)活動(dòng)。
按照現(xiàn)有的法律規(guī)定，企業(yè)必須將中等及以下變更上報(bào)到地方藥監(jiān)局，重大變更上報(bào)到國(guó)家總局，并通過(guò)研究驗(yàn)證變更對(duì)藥品質(zhì)量、療效產(chǎn)生的影響。
對(duì)此的屬地監(jiān)管卻存在難題。
“國(guó)家藥監(jiān)局的人手很短缺?！睆埿且徽f(shuō)，藥品過(guò)評(píng)、上市之后的監(jiān)管會(huì)分散到各省的食品藥品質(zhì)量監(jiān)督管理局。各個(gè)地方部門的技術(shù)、管理水平存在差異。
劉向陽(yáng)接觸過(guò)部分企業(yè)，無(wú)論變更大小都先申報(bào)到地方藥監(jiān)局。面對(duì)地方管理人員的詢問(wèn)，對(duì)方表示：“抱歉我以為只是小變更，沒(méi)看清文件，已經(jīng)報(bào)上來(lái)了?！薄凹啥贾袠?biāo)了，能不讓我變嗎？”“趕緊審批，不然來(lái)不及給國(guó)家供貨了?！?/p>
在劉向陽(yáng)的經(jīng)驗(yàn)里，地方藥監(jiān)部門一般不對(duì)企業(yè)提交的變更驗(yàn)證材料再次進(jìn)行核實(shí)，難免在把控時(shí)有所疏漏。由于任何一個(gè)省出廠的藥品都能在全國(guó)范圍售賣，部分藥廠因此成了地區(qū)的納稅大戶，有時(shí)會(huì)催生“地方保護(hù)主義”的傾向。
“后期管理沒(méi)跟上，一致性評(píng)價(jià)就會(huì)變成一次性評(píng)價(jià)?！眲⑾蜿?yáng)有些無(wú)奈，隨著越來(lái)越多的仿制藥企業(yè)能在研發(fā)階段做到90分、甚至95分，藥品一旦進(jìn)入生產(chǎn)環(huán)節(jié)，“能不能保住高分，是一個(gè)問(wèn)號(hào)”。
“藥效是難以精確評(píng)價(jià)的指標(biāo)”
張星一強(qiáng)調(diào)，藥監(jiān)部門對(duì)過(guò)評(píng)后的仿制藥仍有監(jiān)管。
他描述，仿制藥在通過(guò)一致性評(píng)價(jià)時(shí)，藥審中心會(huì)結(jié)合企業(yè)的研究結(jié)果、各國(guó)藥典的指標(biāo)，最終給過(guò)評(píng)的仿制藥品一個(gè)“注冊(cè)藥品標(biāo)準(zhǔn)”，發(fā)放到各個(gè)省局或市局。每年省市藥監(jiān)機(jī)構(gòu)會(huì)對(duì)上市后的藥品進(jìn)行抽檢。與一致性評(píng)價(jià)時(shí)的“國(guó)考”不同，抽查更像是“合格測(cè)驗(yàn)”：檢測(cè)的項(xiàng)目?jī)H限于注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容，主要為了防范廠家不同批次藥品的質(zhì)量差異。
一位在某省藥品檢驗(yàn)檢測(cè)院工作的質(zhì)量研究員表示，如果企業(yè)的藥品沒(méi)有通過(guò)抽查，就屬于劣樣，情節(jié)輕微的處以高達(dá)百萬(wàn)元的罰款，情節(jié)嚴(yán)重的，“這款藥品、這家企業(yè)就要被叫?！薄?/p>
但他提到，檢查更多時(shí)候是對(duì)藥品質(zhì)量的檢驗(yàn)，側(cè)重于安全性、不良反應(yīng)，而非“藥品的療效”。
實(shí)際上，多位專家均指出，藥效是一個(gè)難以精確評(píng)價(jià)的指標(biāo)。
張星一說(shuō)，仿制藥真正的一致性需要做到質(zhì)量一致、療效一致。目前各國(guó)藥典的評(píng)價(jià)只能保證質(zhì)量的一致。
他記得，藥監(jiān)局里曾經(jīng)問(wèn)過(guò)幾個(gè)部門，療效的一致性是藥學(xué)部門來(lái)負(fù)責(zé)，還是臨床部門來(lái)負(fù)責(zé)？藥學(xué)部門說(shuō)，我們負(fù)責(zé)藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)，不能負(fù)責(zé)效果；臨床部門說(shuō)，我們是管新藥的，原研藥已經(jīng)被證明過(guò)臨床有效了，我們不會(huì)負(fù)責(zé)仿制藥的臨床實(shí)驗(yàn)。專家組討論數(shù)年，才有了如今一致性評(píng)價(jià)中的生物等效實(shí)驗(yàn)，作為仿制藥療效的評(píng)價(jià)方法。
盡管如此，生物等效實(shí)驗(yàn)的結(jié)果不能完全代表仿制藥的真實(shí)效果。
“這是一種學(xué)術(shù)假說(shuō)，不是絕對(duì)的科學(xué)?！睆埿且槐硎荆瑢?shí)驗(yàn)認(rèn)為血液內(nèi)的藥物濃度和療效正相關(guān)。其實(shí)藥物進(jìn)入血液后，傳導(dǎo)、發(fā)揮作用還需要一個(gè)很復(fù)雜的過(guò)程。
楊勁描述，原研藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系以患者的臨床表現(xiàn)為中心。原研藥企在制定初步的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后，會(huì)通過(guò)臨床試驗(yàn)不斷摸索，對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行優(yōu)化。這些臨床試驗(yàn)通常有一到三期，長(zhǎng)達(dá)十年。
“仿制藥缺少以臨床表現(xiàn)為導(dǎo)向的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?！睏顒胖赋觯驮兴幉煌?，為了提高上市效率、節(jié)省成本，各國(guó)普遍不會(huì)對(duì)仿制藥做臨床試驗(yàn)。生物等效實(shí)驗(yàn)的周期一般在半年內(nèi),受試者并非患者，是18到50周歲間的健康人士。
“選擇健康人是有科學(xué)依據(jù)的?！睏顒沤忉?，每個(gè)受試者分別服用仿制藥、原研藥，最終比較的是兩款藥物在受試者血液內(nèi)的濃度，重點(diǎn)在于“一致”而非“效果”。受疾病影響，藥物在患者體內(nèi)可能發(fā)生改變，影響吸收與數(shù)據(jù)對(duì)比。
“年輕健康的人和老年人、患者的體內(nèi)環(huán)境差別很大?！眲⑾蜿?yáng)有所擔(dān)憂，何況生物等效實(shí)驗(yàn)要花費(fèi)三、四百萬(wàn)元，在仿制藥后期的監(jiān)管中，藥監(jiān)部門不可能重現(xiàn)實(shí)驗(yàn)，對(duì)藥物在體內(nèi)的效果進(jìn)行核實(shí)。
“研究得不夠透徹”
漸漸地，企業(yè)對(duì)研究的態(tài)度發(fā)生了改變。
“流行什么大家就搶什么，最熱的項(xiàng)目同時(shí)有三四十家藥企在等待審批?！敝x夢(mèng)說(shuō)，一些原研藥還有三年專利才到期，已經(jīng)有無(wú)數(shù)家企業(yè)做好了仿制藥研發(fā)，在專利到期的那一刻，比誰(shuí)先遞上材料。
一致性評(píng)價(jià)是集采（國(guó)家集中采購(gòu)藥品）的入場(chǎng)券。只有通過(guò)集采，企業(yè)的藥品才能進(jìn)入醫(yī)院，獲得更大的銷售空間。謝夢(mèng)記得，公司有一個(gè)項(xiàng)目的一致性評(píng)價(jià)晚遞交了三四天，通過(guò)審批時(shí)剛好錯(cuò)過(guò)了集采的報(bào)名。謝夢(mèng)眼看著公司領(lǐng)導(dǎo)發(fā)怒，下令：“以后一切工作，都要以進(jìn)度為核心！”
更多企業(yè)將研發(fā)和一致性評(píng)價(jià)工作交給CRO公司（委托研究機(jī)構(gòu)）處理。在CRO公司工作六年的佟佳回憶，2016年、2017年時(shí)，許多藥企要求一致性評(píng)價(jià)做得很細(xì)，盡量接近完美才愿意遞交申報(bào)材料，周期一般在16到18個(gè)月間。
現(xiàn)在壓力層層傳遞，更多企業(yè)只能追求“及格”。
佟佳常常遇到，商務(wù)經(jīng)理去和藥企談合作，回來(lái)說(shuō)，“我簽完合同了，我都答應(yīng)人家12個(gè)月了，反正你能做到的?！?/p>
佟佳只得就把合同里的關(guān)鍵指標(biāo)做出來(lái)，合同里寫得模棱兩可的內(nèi)容，他就先不做，把資料上報(bào)給藥品審評(píng)中心后，等到對(duì)方要求“發(fā)補(bǔ)”（補(bǔ)充材料）時(shí)再說(shuō)?！皼](méi)發(fā)補(bǔ)不就撿著了嗎！”
他逐漸醒悟，精細(xì)的研究沒(méi)那么重要。
“關(guān)鍵是要投其所好?！辟〖衙鞒鰜?lái)，藥審中心最關(guān)注的指標(biāo)是仿制藥的雜質(zhì)，雜質(zhì)的多少關(guān)系著藥物的安全性，這一點(diǎn)必須比原研藥做得更好。盡管部分雜質(zhì)含量很低，他也把精力鉆進(jìn)了全面研究，“我的藥可能沒(méi)那么好使，但必須安全?！?/p>
他發(fā)現(xiàn)審評(píng)對(duì)溶出曲線的關(guān)注變少。一些冒險(xiǎn)的公司高層，溶出度沒(méi)達(dá)標(biāo)，就去做生物等效實(shí)驗(yàn)，結(jié)果還通過(guò)了，這時(shí)就不斷地改變藥學(xué)評(píng)價(jià)的方法，哪怕10多次試驗(yàn)失敗，“最后有一次能過(guò)線，把那次填到申報(bào)里就行。”
曾有藥企研發(fā)人員找佟佳公司溝通，“你們研究得不夠透徹。”
佟佳回復(fù)：“你們都花錢了，就別管了，我們肯定把批件弄出來(lái)就行了?！笔潞笏械讲唤猓荷傺芯奎c(diǎn)還能“降本增效”，反正努力不會(huì)寫到最后的申報(bào)材料里。
為提高企業(yè)的質(zhì)量意識(shí)，2017年原食品藥品監(jiān)管總局第100號(hào)公告中要求，“對(duì)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種，向社會(huì)公開其產(chǎn)品說(shuō)明書、企業(yè)研究報(bào)告及生物等效性試驗(yàn)數(shù)據(jù)?！?/p>
2023年，為監(jiān)管委托公司，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布管理工作公告，規(guī)定藥品上市生產(chǎn)許可證持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)委托企業(yè)的檢驗(yàn)結(jié)果、關(guān)鍵生產(chǎn)記錄和偏差控制情況嚴(yán)格審核。
“國(guó)內(nèi)的醫(yī)藥行業(yè)是個(gè)分級(jí)市場(chǎng)，各區(qū)域內(nèi)的醫(yī)藥企業(yè)發(fā)展程度、規(guī)模和品質(zhì)各不相同。”張星一說(shuō)。要求每家企業(yè)都能做到高質(zhì)量的研發(fā)、生產(chǎn)，目前并不現(xiàn)實(shí)。
“一個(gè)持續(xù)性的過(guò)程”
如今，張星一仍然記得剛成為審評(píng)員時(shí)，心里的那份興奮與使命感。
在此之前他只是把藥學(xué)當(dāng)作一門技術(shù)工作，直到能決定一款藥物的上市，參與了政策與藥典的修訂，他逐漸意識(shí)到這項(xiàng)工作對(duì)人的意義。“藥品的監(jiān)管是一個(gè)持續(xù)性的過(guò)程?！睆埿且徽f(shuō)：“每一款新上市的藥品都會(huì)成為醫(yī)生手里的利器，最終影響到患者的生命?！?/p>
在這個(gè)層層傳遞的過(guò)程里，仿制藥該如何避免“偏差”，在效率與品質(zhì)之間找到平衡點(diǎn)？
楊勁曾在美國(guó)食品藥品監(jiān)督局的仿制藥辦公室工作。他看到，國(guó)內(nèi)的仿制藥監(jiān)管已經(jīng)漸趨完善。而美國(guó)的藥監(jiān)局相比國(guó)內(nèi)，多出了“科學(xué)研究”的功能，藥監(jiān)局內(nèi)設(shè)有科學(xué)家崗位，配備有科研經(jīng)費(fèi)、實(shí)驗(yàn)室對(duì)企業(yè)的原始數(shù)據(jù)重新驗(yàn)證，彌補(bǔ)企業(yè)科研的不足。
“審評(píng)員每天在事務(wù)性工作中忙得團(tuán)團(tuán)轉(zhuǎn)，沒(méi)有時(shí)間和精力進(jìn)行研究工作。”楊勁說(shuō)，國(guó)內(nèi)目前的藥品監(jiān)管仍然是行政占主導(dǎo)地位。他建議國(guó)內(nèi)同樣可以設(shè)立專門崗位，對(duì)仿制藥評(píng)價(jià)中出現(xiàn)的科學(xué)問(wèn)題開展系統(tǒng)研究，保證仿制藥、原研藥治療等效。
劉向陽(yáng)曾去日本學(xué)習(xí)藥品監(jiān)管。在他的觀察里，日本對(duì)仿制藥質(zhì)量的監(jiān)督是一個(gè)更加持續(xù)、精細(xì)的過(guò)程。
劉向陽(yáng)提到，日本推行了“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程”，仿制藥上市后的檢測(cè)項(xiàng)目數(shù)量眾多，標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格。公眾成為監(jiān)管藥品質(zhì)量的一員：一些非政府組織監(jiān)督醫(yī)藥行業(yè)自律，藥品質(zhì)量與安全數(shù)據(jù)公開，醫(yī)療機(jī)構(gòu)、患者能夠及時(shí)參與安全信息的更新。
與此同時(shí)，更多的責(zé)任落在監(jiān)管以外。
不久前，夏斌參與了探討仿制藥替代的專家會(huì)議。他提議，仿制藥對(duì)原研藥的替代不能再在一朝一夕完成，醫(yī)保局、醫(yī)院對(duì)患者的用藥不能采取“一刀切”的政策，得保證不同消費(fèi)水平的患者，有不同層次的用藥需求。
另一頭，企業(yè)也要有合理的利潤(rùn)。前任國(guó)家藥監(jiān)局局長(zhǎng)畢井泉撰文指出，國(guó)家醫(yī)保局要對(duì)集采設(shè)定有效報(bào)價(jià)的高限和低限，對(duì)于報(bào)價(jià)低于企業(yè)生產(chǎn)成本或社會(huì)公認(rèn)生產(chǎn)成本的，按不正當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)予以查處。防止極低價(jià)格擾亂市場(chǎng)，幫助企業(yè)收回研發(fā)、生產(chǎn)成本。
自2021年起，國(guó)家醫(yī)保局組織了全國(guó)29個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，對(duì)國(guó)家集采中選的仿制藥展開“真實(shí)世界研究”：歷時(shí)兩年，包含了14萬(wàn)病例、23款仿制藥的成果顯示，一些集采中選仿制藥的臨床療效、安全性與原研藥相當(dāng)。
十余年間，張星一也慢慢打消曾經(jīng)的顧慮。他眼看在評(píng)價(jià)的倒逼下，國(guó)內(nèi)仿制藥企的工藝水平在不斷提高，逐漸和國(guó)際接軌。他盼望著未來(lái)有越來(lái)越多的人，能用平視的目光看待“國(guó)產(chǎn)”與“仿制”。
（除張星一、楊勁外均為化名）
